研究内容

筑波大皮膚科では、皮膚免疫・アレルギーの研究を中心として、角化症、母斑症などの発症メカニズムなども行ってきました。

乃村俊史チーム

遺伝性皮膚疾患(特に魚鱗癬と掌蹠角化症)の病態解明と治療法の開発

乃村チームでは、魚鱗癬や掌蹠角化症を切り口に、遺伝性疾患全体の発展に繋がるような研究を志向しています。具体的には、リードスルー治療や変異mRNA分解機構、revertant mosaicismの発生機構などを研究しています。遺伝性疾患の診断や治療を前進させるような新しい科学的知見を得ることを目標に、チームのメンバー全員で力を合わせて頑張りたいと思います。そして、患者会(魚鱗癬の会ひまわり)との連携もさらに密にし、患者さんに直接的に役立つような活動を今後も継続していきたいと思っています。

  1. Suzuki S, Nomura T (corresponding author), Miyauchi T, Takeda M, Nakamura H, Shinkuma S, Fujita Y, Akiyama M, Shimizu H: Revertant mosaicism in ichthyosis with confetti caused by a frameshift mutation in KRT1. J Invest Dermatol 136: 2093-2095, 2016
  2. Nomura T (corresponding author), Suzuki S, Miyauchi T, Takeda M, Shinkuma S, Fujita Y, Nishie W, Akiyama M, Shimizu H: Chromosomal inversions as a hidden disease-modifying factor for somatic recombination phenotypes. JCI Insight 3: e97595, 2018
  3. Ohguchi Y, Nomura T (corresponding author), Suzuki S, Takeda M, Miyauchi T, Mizuno O, Shinkuma S, Fujita Y, Nemoto O, Ono K, McLean WH, Shimizu H: Gentamicin-induced readthrough and nonsense-mediated mRNA decay of SERPINB7 nonsense transcripts. J Invest Dermatol 138: 836-843, 2018
  4. Suzuki S, Nomura T (corresponding author), Miyauchi T, Takeda M, Fujita Y, Nishie W, Akiyama M, Ishida-Yamamoto A, Shimizu H: Somatic recombination underlies frequent revertant mosaicism in loricrin keratoderma. Life Sci Alliance 2: e201800284, 2019
  5. Nomura T (corresponding author): Recombination-induced revertant mosaicism in ichthyosis with confetti and loricrin keratoderma. J Dermatol Sci 97: 94-100, 2020

沖山奈緒子チーム:齊藤明允、久保田典子、田中亮多、市村裕輝

皮膚自己免疫性疾患で見られる苔癬反応(interface dermatitis)とそれに引き続く皮膚線維化の機構の解明

皮膚の自己免疫疾患や重症薬疹では、表皮角化細胞死を特徴とする苔癬反応(interface dermatitis)が見られますが、その機構の解明は十分でなく、したがって特異的治療法も存在しません。我々は、人工的な皮膚自己免疫性皮膚炎モデルである移植片対宿主病様皮膚粘膜疾患モデルマウスや同種異系骨髄移植誘導で惹起する移植片対宿主尿モデルマウスを用い、この機構の解明に取り組んでいます。特に細胞傷害性CD8 T細胞はこの病態の中心的な役割を担っており、産生するパーフォリンーグランザイムB経路が角化細胞死を引き起こしていることを示し、企業との産学共同研究にて、この経路を標的とした、まったく新しい治療薬の開発に取り組んでいます。また、表皮に常在する樹状細胞であるランゲルハンス細胞は、皮膚炎におけるその役割については多くの相反する説が提唱されておりますが、我々は、少なくとも自己免疫反応においては免疫抑制的に働いていることを突き止め、その機構について、さらなる解明に進んでいます。

移植片対宿主病や、膠原病の強皮症をはじめ、皮膚自己免疫疾患では、炎症後に皮膚線維化による硬化を来すのも特徴です。この機構についても、角化細胞死をキーワードに病態の解明を進めています。

  1. Saito A, Ichimura Y, Kubota N, Tanaka R, et al, Okiyama N*. Interferon-g-stimulated apoptotic keratinocytes promote sclerodermatous changes in chronic graft-versus-host disease.J Invest Dermatol. 2020 Nov 23
  2. Kubota N, Saito A, Tanaka R, et al,Okiyama N*Langerhans cells suppress CD8+ T cells in situ during mucocutaneous acute graft-versus host disease. J Invest Dermatol. 2020 Oct 19  
  3. Saito A, Okiyama N*, et al. Blockade of Granzyme B Remarkably Improves Mucocutaneous Diseases with Keratinocyte Death in Interface Dermatitis. J Invest Dermatol. 138:2079-2083, 2018
  4. Okiyama N*, Fujimoto M. Clinical perspectives and murine models of lichenoid tissue reaction/interface dermatitis. J Dermatol Sci. 78(3):167-172, 2015
  5. Tsuji G, Okiyama N, et al. Histone deacetylase 6 inhibition impairs effector CD8 T-cell functions during skin inflammation. J Allergy Clin Immunol. 135(5):1228-39, 2015
  6. Okiyama N, Katz SI. Programmed cell death 1 (PD-1) regulates the effector function of CD8 T cells via PD-L1 expressed on target keratinocytes. J Autoimmun. 53:1-9, 2014
  7. Villarroel VA, Okiyama N, et al. CXCR3-mediated skin homing of autoreactive CD8 T cells is a key determinant in murine graft-versus-host disease. J Invest Dermatol. 134(6):1552-1560, 2014
  8. Okiyama N, et al. Reversal of CD8 T-cell-mediated mucocutaneous graft-versus-host-like disease by the JAK inhibitor tofacitinib. J Invest Dermatol. 134(4):992-1000, 2014
  9. Miyagawa F, Okiyama N, et al. Identification of CD3+CD4-CD8- T cells as potential regulatory cells in an experimental murine model of graft-versus-host skin disease (GVHD). J Invest Dermatol. 133(11):2538-2545, 2013

免疫チェックポイント阻害薬誘導免疫関連副作用の病態解明と特異的治療法開発

近年、皮膚科分野の癌である悪性黒色腫対象を皮切りに、抗programmed cell death-1(PD-1)抗体、抗programmed cell death lignad 1(PD-L1)抗体といった免疫チェックポイント阻害薬による癌免疫療法が盛んに行われています。PD-1や、そのライガンドであるPD-L1、PD-L2は、末梢トレランス機構を司っており (Ref 13)、その阻害は癌免疫を強化するとともに、自己免疫疾患を惹起し、免疫関連副作用(immune-related adverse effects: irAEs) が臨床的な問題となってきています。我々は、irAE症例検体を用いた臨床研究 (Ref 6)と共に、独自のコンディショナルノックアウトマウス系を構築し、様々な炎症性疾患モデルマウスや癌モデルマウスを用いて、PD-1-PD-Ls機構がどの部分で癌免疫を強化し、その部分でirAEを引き起こしてくるのかを解明し、より効率的な癌免疫療法の開発とともに、いまだ対処法が確立されていないirAEの治療法の開発に結び付く研究に取り組んでいます。

  1. Tanaka R, Ichimura Y, Kubota N, Saito A, et al., Okiyama N*. Activation of CD8 T cells accelerates anti-PD-1 antibody-induced psoriasis-like dermatitis through IL-6. Commun Biol. 2020 Oct 15;3(1):571.
  2. Nakamura Y,  Tanaka R, et al. Correlation between blood cell count and outcome of melanoma patients treated with anti-PD-1 antibodies. Jpn J Clin Oncol. 2019, online
  3. Tanaka R, Okiyama N*, et al. Serum level of interleukin-6 is increased in nivolumab-associated psoriasiform dermatitis and tumor necrosis factor-α is a biomarker of nivolumab recativity. J Dermatol Sci. 86(1):71-73, 2017

皮膚筋炎の病態に則した新規モデルマウスの開発と分析

代表的な膠原病の一つである皮膚筋炎は、筋炎、間質性肺炎、皮膚炎を呈し、その皮膚症状を含めた臨床像や予後は、筋炎特異的自己抗体別に分類できることが分かってきました。一方、モデルマウスは、自己免疫性筋炎を起こす、Experimental Autoimmune myositisやC-protein induced myositisのような筋炎特異抗原の免疫によって惹起するものがあり、これらの解析も行ってきましたが、実際の皮膚筋炎の病態とは合致していない懸念がありました。我々は、筋炎特異的自己抗体別サブグループ分類に応じた、筋炎や間質性肺炎の新規モデルマウス群を作製しており、この解析を通じて、サブグループ別病態解明と特異的治療法開発に結び付けることに取り組んでいます。

  1. Okiyama N, Fujimoto M. Cutaneous manifestations of dermatomyositis characterized by myositis-specific autoantibodies. F1000Res. 2019 Nov 21;8. Review
  2. Okiyama N, et al. Distinct Histopathologic Patterns of Finger Eruptions in Dermatomyositis Based on Myositis-Specific Autoantibody Profiles. JAMA Dermatol. 155(9):1080-1082, 2019
  3. Okiyama N*, et al. Antihelix/helix violaceous macules in Japanese patients with anti-melanoma differentiation-associated protein 5 (MDA5) antibody-associated dermatomyositis. Br J Dermatol. 180(5):1226-1227, 2019
  4. Koguchi-Yoshioka H, Okiyama N*, et al. Intravenous immunoglobulin contributes to the control of antimelanoma differentiation-associated protein 5 antibody-associated dermatomyositis with palmar violaceous macules/papules. Br J Dermatol. 177(5):1442-1446, 2017
  5. Fujimoto M*, Murakami A, Kurei S, Okiyama N, et al. Enzyme-linked immunosorbent assays for detection of anti-transcriptional intermediary factor-1 gamma and anti-Mi-2 autoantibodies in dermatomyositis. J Dermatol Sci. 84(3):272-281, 2016
  6. Hasegawa H, Kawahata K, Mizoguchi F, Okiyama N,  et al. Direct suppression of autoaggressive CD8+ T cells with CD80/86 blockade in CD8+ T cell-mediated polymyositis models of mice. Clin Exp Rheumatol. 35(4):593-597, 2017
  7. Fujimoto M, Watanabe R, Ishitsuka Y, Okiyama N. Recent advances in dermatomyositis-specific autoantibodies. Curr Opin Rheumatol. 28(6):636-644, 2016
  8. Okiyama N, et al. Experimental myositis inducible with transfer of dendritic cells presenting a skeletal muscle C protein-derived CD8 epitope peptide. Int Immunol. 27(7):327-32, 2015
  9. Oishi K, Hamaguchi Y, Matsushita T, Hasegawa M, Okiyama N, et al. A crucial role of L-selectin in C protein-induced experimental polymyositis in mice. Arthritis Rheumatol. 66(7):1864-1871, 2014
  10. Okiyama N, et al. T lymphocytes and muscle condition act like seeds and soil in a murine polymyositis model. Arthritis Rheum. 64(11):3741-3749, 2012
  11. Sugihara T, Okiyama N, et al. Interleukin-1 and tumor necrosis factor α blockade treatment of experimental polymyositis in mice. Arthritis Rheum. 64(8):2655-2662, 2012
  12. Sugihara T, Okiyama N, et al. Definitive engagement of cytotoxic CD8 T cells in C protein-induced myositis, a murine model of polymyositis. Arthritis Rheum. 62(10):3088-3092, 2010
  13. Okiyama N, et al. Therapeutic effects of interleukin-6 blockade in a murine model of polymyositis that does not require interleukin-17A. Arthritis Rheum.60(8):2505-2512, 2009

皮膚筋炎の新規自己抗体探索

上述のように、皮膚筋炎では、いくつかの筋炎特異的自己抗体が同定されてきました。抗Mi2b抗体、抗TIF1γ抗体、抗ARS抗体(抗Jo-1抗体を含む)、抗MDA5抗体については、本邦ではELISA検査が保険収載されていますし、その他に抗SAE抗体、抗NXP2抗体、抗TIF1β抗体などがあります。ただし、これらの筋炎自己抗体のどれも検出されない皮膚筋炎症例もまだ存在するため、我々は、他施設で皮膚筋炎であることが確実な症例で既存の筋炎特異的自己抗体がすべて陰性である血清を集積し、破砕細胞免疫沈降法を用いた新規自己抗体の探索を行っています。なお、保険収載の検査が存在しない抗SAE抗体、抗NXP2抗体、抗TIF1β抗体については、免疫沈降法ーウェスタンブロット法での検出法を確立し、これらの抗体別の臨床研究も併せて発表しています。

  1. Tanboon J, …, Okiyama N, Fujimoto M, Nishino I*. Pathological features of anti-Mi-2 dermatomyositis. Neurology. 2020 Dec
  2. Miyake Z, Ishii A, Okiyama N, Tamaoka. AMyopathic dermatomyositis combined with peripheral neuropathy. BMJ Case Rep. 13(11):e237250, 2020
  3. Kume M, Arase N, Okiyama N, et al. Unilateral heliotrope rash: a warning sign for anti-melanoma differentiation-associated gene 5 antibody-positive dermatomyositis. Rheumatology (Oxford). 2020 Nov
  4. Shimizu T, …, Okiyama N, Yamagata K. Anti-PM/Scl Antibody-positive Systemic Sclerosis Complicated by Multiple Organ Involvement. Intern Med. 2020 Nov.
  5. Inoue M, …, Okiyama N, Fujimoto M, Nishino I*. Association of Dermatomyositis Sine Dermatitis and With Anti-Nuclear Matrix Protein 2 Autoantibodies. JAMA Neurol. 77(7):872-877, 2020
  6. Inoue M, …., Okiyama N,  Fujimoto M, Suzuki S, Nishino I*.Absence of sarcoplasmic MxA expression in antisynthetase syndrome in cohort of 194 cases. Neuropathol Appl Neurobiol. 45(5):523-524, 2019
  7. Nakamura N, …, Okiyama N, et al. FDG-PET detects extensive calcinosis cutis in anti-NXP2 antibody-positive dermatomyositis. Rheumatology (Oxford). 20191, online
  8. Ueda-Hayakawa I, Hamaguchi Y, Okiyama N, et al. Autoantibody to transcriptional intermediary factor-1β as a myositis-specific antibody: clinical correlation with clinically amyopathic dermatomyositis or dermatomyositis with mild myopathy. Br J Dermatol. 180(4): 881-887, 2018
  9. Inoue S, Okiyama N*, et al. Diffuse erythema with ‘angel wings’ sign in Japanese patients with anti-small ubiquitin-like modifier activating enzyme antibody-associated dermatomyositis. Br J Dermatol. 179(6):1414-1415, 2018